去年12月7日，赛诺菲宣布终止与Revolution Medicines在SHP2抑制剂开发和商业化的合作，并向对方归还当年花5000万美元预付款和超过5亿美元的里程碑付款买下的RMC-4630。赛诺菲的这一行为在当时一度引发全球业界热议。

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虽然赛诺菲未对此次“退货”进行详细说明，但业界猜测可能是因为RMC-4630潜力不佳。

去年7月14日，安进在WCLC大会上公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。

不过对于SHP2这一明星靶点，当时市场对其的希望仍在，理由在于，除了赛诺菲外，仍有不少创新药企还在这一领域有所布局。其中加科思-B(01167)与艾伯维合作开发的SHP2抑制剂JAB-3312甚至在当时被认为有望成为该领域的FIC产品。

然而，就在7月4日，加科思发布公告称：“AbbVie基于资产组合与战略决策原因就双方的许可及合作协议(「该协议」)发出终止通知，该协议涉及加科思根据该协议向AbbVie许可的SHP2抑制剂的全球开发及商业化。”

这一消息直接导致加科思次日股价大跌。智通财经APP观察到，7月5日，加科思股价低开低走，盘中跌幅一度达到25.97%。

明星靶点为何又被“退货”?

过去几十年，SHP2一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一，并有望与包括免疫检查点药物在内的多种药物联合使用来提高肿瘤治疗的效果。如今，SHP2作为一个明星癌症靶点，已吸引了国内外多家药企布局研发，如诺华、艾伯维、辉瑞、加科思、诺诚健华和苏州勤浩医药等。

但目前全球范围内针对SHP2靶点尚无药物获批上市，不过有多款SHP2抑制剂获批临床。其中，进展最快的处于2期临床阶段的药物TNO-155，这款产品也是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。

不过，诺华在SHP2抑制剂的研发上并不顺利，其中表现在SHP2抑制剂的单药效果不佳。在2021年ASCO年会上，诺华公布报告了TNO155在成年晚期实体瘤患者中的一期临床试验初步结果。结果显示，截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，客观缓解率为0%，更是有94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。

也正是因此，后来者几乎默认了研发SHP2抑制剂主要用在联合疗法上。

但正如上文提到的，临床结果显示，安进KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630并未出现“1+1>2”的效果，加之早在2021年，Revolution就已经停止了RMC-4630与MEK抑制剂的联药试验，这意味着SHP2的联药组合或在不断减少，无疑限制了该靶点产品未来的成长空间。

从联合疗法角度来看，作为一款辅助用药，SHP2抑制剂联合PD(L)1单抗/KRASG12C抑制剂是当前业界的高度共识，但临床数据相对匮乏。基于SHP2靶点在激活RAS蛋白和执行PD1信号通路上的功能，SHP2抑制剂和PD1单抗、KRAS抑制剂的联用潜力巨大。

换言之，一家企业若想推动其SHP2抑制剂快速上市，据目前的研究认知，基本绑定PD-1和KRAS抑制剂。

回到加科思和艾伯维之间的合作，若从联药角度来看，艾伯维要想从中获益，需要在自身管线中投入PD-1和KRAS抑制剂进行联药研究。但从其披露的2022年财报来看，其业务主要分为免疫、血液肿瘤、神经、医美、眼科、女性保健和其他业务七个板块，其中自身免疫疾病的份额仍接近半壁江山，其次是血液肿瘤业务。

也就是说，对于艾伯维而言，其管线内既没有PD-1也没有KRAS，未来很难从SHP2抑制剂中获得可观的商业利润。

另外，“药王”修美乐专利到期，使其今年将在美国遭遇第一批仿制药竞争。据Evaluate Pharma报道，到2026年，受仿制药的冲击，修美乐的销售额将可能降至68.3亿美元。艾伯维官方的预计生物类似药对修美乐2023年收入影响接近45%。

因此，艾伯维此次向加科思“退货”，或许更多的是基于商业利益考虑，而非顾虑加科思在研进度和结果。

License out遭退货，是否还有其他出路?

近年来，国内重磅License out遭退货屡见不鲜。其中甚至不乏首付款过亿美元的大单。

对于投资者来说，终止合作意味着公司未来业务发展或业绩存在不确定，因此在二级市场出现过度反应实属正常，但对上市公司来说，在业务领域是否有其他出路，便决定了其后续股价是否有反弹的可能。

先从此次被退货的加科思在研产品SHP2抑制剂JAB-3312来看，近期美银证券发布系列研报，盘点全球最具潜力的十大靶点。在关于SHP2的盘点中，美银证券分析了所有临床阶段的项目，在这11家公司中，加科思的二代SHP2抑制剂“JAB-3312”是全球黑马。

美银证券认为，加科思的二代SHP2抑制剂JAB-3312有三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显著优于RMC-4550;更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克);IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。

结合以上三点，美银证券认为JAB-3312会改变SHP2研发的现有局面，因为其剂量更低，安全性更强，潜在的脱靶毒性低，这样的分子更有助于在联合用药中发挥作用。

对于SHP2未来的研发趋势，美银认为SHP2抑制剂的未来需要在KRAS通路上寻找联合用药的机会，加科思是KRAS通路上全球布局数量最多的公司，这意味着加科思的SHP2具有其他公司所没有的内部联合用药潜力。

此次在公告中，加科思也提到，其仍致力于推进其全球临床开发计划，包括KRAS G12C抑制剂等多种联合疗法和各种肿瘤驱动因子抑制剂的靶向疗法。JAB-3312联合Glecirasib(加科思KRAS G12C抑制剂)的临床数据预计将于今年下半年发布。

另外，从目前加科思的研发管线来看，其还有一款核心产品JAB-21822(格来雷塞)，这是加科思针对KRAS G12C靶点研发的药物，也是加科思最早的一款药物。从公司此前披露的产品临床试验数据来看，在药物的有效性和安全性上，格来雷塞的ORR为53.3%，DCR接近100%。从药物的作用机理来看，加科思把部分化合物做成偏碱的分子，因此让KRAS G12C对胃肠的损伤非常小，胃肠道毒性明显低于竞品。从安全性数据上看，加科思和安进数据接近，但在“任意副作用造成试验中断”这一指标上，安进发生率为4%，加科思为0。

从开发进度来看，该产品已在去年12月被纳入“突破性治疗品种”，目前已经到了关键性的三期临床，预计于今年底报送上市申请，2024年上市。

只是，从另一方面来说，这也意味着距加科思正式进入“造血时代”还有1年时间。而据公司披露的2022年年报，去年全年，加科思年内净亏损较2021年扩大23.47%，达到3.72亿元;当期经营活动现金流净流出2.92亿元。在这关键时间节点，加科思被艾伯维“退货”，在一定程度上还是影响了市场对其后续商业化预期及估值成长性的判断，未来加科思能否触底反弹还是要看产品商业化后能否为自身带来较高回报。